Глобальный рынок обнаружения наркотиков на основе фрагментов Тенденции

Рыночный драйвер - более высокие показатели попадания и повышенное химическое разнообразие в открытии лекарств

При разработке новых лекарств фармацевтические компании стремятся максимизировать показатели успеха при минимизации рисков и затрат во время разработки. Открытие лекарств на основе фрагментов обеспечивает мощный подход к достижению этого путем облегчения идентификации новых хитов с улучшенными химическими качествами. По сравнению с традиционным высокопроизводительным скринингом, основанным на цельных молекулах, в скрининге на основе фрагментов используются небольшие фрагменты молекул с меньшей молекулярной массой от 100 до 300 Дальтонов. Эти фрагменты имеют повышенный потенциал связывания с различными областями целевых белков. Во время скрининга любые фрагменты, демонстрирующие связывание, затем выращиваются поэтапно для разработки лекарственных молекул, оптимизированных для взаимодействия с мишенью.

Этот постепенный процесс роста фрагментов приводит к более высоким показателям попадания. Фрагменты более продуктивно используют химическое пространство во время первоначального скрининга, поскольку их простая структура позволяет эффективно исследовать потенциальные места связывания на целевых белках. Даже слабые связывающие фрагменты могут быть оптимизированы в сильные лиды с помощью методов выращивания. Фармацевтические фирмы наблюдали показатели успеха до 10-15% для фрагментных экранов, что значительно выше, чем 1%, как правило, наблюдается при высокой пропускной способности скрининга целых молекул, подобных лекарственным средствам. Дополнительная химизация скрининговых попаданий также способствует разнообразию в генерируемом свинцовом веществе. Начиная с различных фрагментов, связывающихся с различными сайтами на целевом белке, получают структурно уникальные свинцовые каркасы по сравнению с традиционным поиском из одной или нескольких отправных точек.

Расширенные химические библиотеки от скрининга еще больше снижают шансы дублирования работы конкурентов. Это увеличение скорости попадания и разнообразия решает главную проблему открытия лекарств - выявление новых терапевтически значимых молекулярных структур. Оптимизирует использование времени и ресурсов, затраченных на более ранние этапы исследований, путем продвижения более качественных результатов на более поздние этапы разработки. Для фармацевтических компаний подходы, основанные на фрагментах, обеспечивают продуктивное решение для снижения скорости истощения соединений вниз по течению и более высокой вероятности клинического успеха.

Расширение применения в терапевтических областях, таких как онкология

Установив свою способность эффективно исследовать химическое пространство и генерировать качественные лиды, открытие лекарств на основе фрагментов все чаще применяется в различных классах заболеваний. Одной из ключевых терапевтических областей, свидетельствующих о растущем принятии, является онкология из-за растущей потребности в новых методах лечения рака. Опухоли генетически сложны с несколькими нерегулируемыми путями, способствующими неконтролируемому росту и метастазированию. Это ускорило поиск целевых методов лечения, направленных на борьбу с конкретными уязвимостями рака или многогранными схемами лечения. Фрагментные методы хорошо подходят для онкологических исследований, направленных на нарушение злокачественной сигнализации на ее источнике.

Ранняя информация о связывании при скрининге фрагментов дает представление о целесообразности модуляции белковых мишеней, связанных с онкологией. Даже слабые фрагменты связывания, которые не могут быть непосредственно переведены на лекарственные препараты, могут выявить функциональные точки интереса на целевых белках, таких как киназы. Продолжаются усилия по разработке мощных ингибиторов киназы для блокирования сигналов роста и выживания, приводящих к многочисленным подтипам рака. Растущий фрагмент может давать селективные соединения, нацеленные на устойчивые к лечению мутации рака или избирательно поражающие несколько киназ, участвующих во взаимосвязанных сигнальных сетях, поддерживающих прогрессирование опухоли. Это увеличивает шансы на достижение более устойчивых клинических реакций.

Помимо киназ, приложения продолжают расширяться до других недостаточно изученных онкологических целей, таких как белково-белковые взаимодействия, модулирующие клеточный цикл, апоптоз, эпигенетика. Скрининг фрагментов позволяет методично исследовать эти «неотразимые», но важные узлы в раковых путях. Он создает отправные точки для разработки субстрат-конкурентных или аллостерических ингибиторов, которые нелегко найти с помощью традиционных подходов. Это расширяет возможности для рационально разработанных комбинированных схем с добавлением синергетических режимов уничтожения опухолевых клеток. В целом, методы, основанные на фрагментах, стратегически укрепляют онкологические трубопроводы с целевыми доклиническими кандидатами, которые заслуживают проверки в клинических испытаниях на основе биомаркеров.

Вызов рынка - высокие затраты, связанные с обнаружением фрагментов лекарств

Одной из основных проблем для глобального рынка фрагментарных лекарств является высокая стоимость, связанная с этим процессом. Открытие лекарств на основе фрагментов включает в себя скрининг больших библиотек фрагментов с низкой молекулярной массой для выявления начальных попаданий, которые могут быть оптимизированы для потенциальных кандидатов на лекарства. Однако разработка и скрининг этих библиотек фрагментов является дорогостоящим делом. Он требует сложных биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография, ядерная магнитно-резонансная (ЯМР) спектроскопия и поверхностный плазмонный резонанс (SPR), чтобы обнаружить взаимодействия между фрагментами и белками-мишенями. Кроме того, валидация попадания и этап попадания в лидерство, где разрабатываются фрагменты, также сопряжены с существенными расходами. Разработка одного нового препарата с использованием фрагментарного подхода оценивается более чем в 2 миллиарда долларов США, что делает его недоступным для многих небольших фармацевтических и биотехнологических компаний. Кроме того, поддержание современной инфраструктуры и квалифицированного персонала для проверки фрагментов также способствует увеличению эксплуатационных расходов. Хотя этот подход имеет потенциал для улучшения показателей попадания и оптимизации лекарственных свойств на ранних стадиях, высокие затраты представляют собой значительную проблему для широкого внедрения этого метода, особенно в терапевтических областях с более низким коммерческим потенциалом.

Возможности рынка - рост биофизических методов в открытии лекарств

Одной из основных возможностей для глобального рынка фрагментарных лекарств является рост биофизических методов. Как упоминалось ранее, биофизические методы, такие как рентгеновская кристаллография, спектроскопия ЯМР и SPR, играют решающую роль в обнаружении попаданий фрагментов, позволяя охарактеризовать молекулярные взаимодействия. В последние годы были достигнуты значительные технологические достижения в этих методах, что позволило повысить скорость сбора данных и чувствительность. Например, новые поколения спектрометров ЯМР и кристаллографического оборудования улучшили возможности автоматического скрининга фрагментов. Кроме того, аналитические методы, такие как изотермическая титровая калориметрия (ITC) и анализы тепловых сдвигов (ThermoFluor), также все чаще используются в качестве дополнительных методов. Рост этих методов сделал возможным и более экономичным скрининг фрагментов для более широкого круга целей и библиотек. Он также способствовал разработке ударов, обеспечивая конструкцию на основе структуры. Ожидается, что продолжающаяся эволюция биофизических инструментов еще больше оптимизирует рабочий процесс на основе фрагментов и сделает его все более привлекательным подходом к открытию лекарств. Этот растущий технический потенциал предоставляет значительные возможности для роста общего рынка лекарств на основе фрагментов.